一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计研究者室的 van Zeijl 更进一步对白血病的（一新）除此以外治疗法顺利完成了该系统综述，文中发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人至死于白血病，其幸存者叛将仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年肉食动物叛将大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年肉食动物叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，开刀仍是治疗法的基石，但无论如何改进术式，无论如何采用开刀都很难进一步大大提高肉食动物叛将，必须倚靠除此以外治疗法手段。

该系统抑制作用剂治疗法和致病疗法已被断定有效，研究者者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可外科手术白血病的具体 II/III 期动物模型，以评核（一新）除此以外治疗法对自愿性白血病的。

除此以外治疗法

除此以外治疗法的动物模型主要集中都在转移上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，大部分动物模型针对自愿性 II 期病患者或 IV 期病患者。治疗法方式仅限于化疗、致病治疗法、介导、狂犬病、防 CTLA-4 病原体、防 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 值得注意物（请注意绘出 1）。

绘出 1 白血病该系统治疗法的的发展

1． 化疗

尽管中都间体叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性白血病的标准治疗法可行性，中都位肉食动物为 5.6～11 月末。由于既往研究者样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 致病治疗法

致病疗法是通过触发病患者致病该系统、增强致病需要的话来对防白血病，技术的发展脆弱性良好。由于白血病是致病原性旗鼓相当的白血病之一，近数十年该领域研究者国际上， 1995 年介导 a（IFNa）被审批用以除此以外治疗法，2011 年开始致病原位值得注意物不断涌现，这些致病疗法有更高的中都间体叛将、更长的不止肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 介导

IFNa 治疗法后半期白血病的效果并未赢取断定，FDA 审批 IFNa 用以除此以外治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项该系统性 试验（RCT），该试验显示高低剂量 IFNa 很难拉长无发作肉食动物（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相比较比较大（n = 280）且研究者显示药剂致癌极佳。之后的 RCTs 和其他研究者都没能断定 IFNa 能拉长远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该药剂普遍存在异议的另一个原因就是其导致的致癌效用导致减缓了病患者的肉食动物质量。下一代研究者应积极参与定位受益于 IFN 治疗法的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受不必要的治疗法。目前发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要顺利完成或已启动的自愿性白血病除此以外治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b印证观察性研究者三站OS, RFS, QoL, 致癌稳定柱状态R启动时长20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹防肿瘤

印证1年高低剂量重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

C

启动时长

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹防肿瘤

印证

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

F

启动时长

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母防肿瘤

印证

1 年高低剂量重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定柱状态

R

启动时长

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

执行

1 年帕母防肿瘤

印证

双盲

三站

OS, RFS

稳定柱状态

R

启动时长

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹防肿瘤和双盲反之亦然纳武防肿瘤

印证

1 年纳武防肿瘤和双盲反之亦然伊匹防肿瘤

三站

OS, RFS

稳定柱状态

C

启动时长

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

印证

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 实用性

稳定柱状态

C

启动时长

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

执行

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

双盲

三站

OS, RFS, 实用性

稳定柱状态

C

启动时长

2018

备注

R-招集，C-关闭，F-启动，PEG-格氏试剂化，IFN-介导，

OS-总肉食动物，RFS-无发作肉食动物，QoL-肉食动物治疗法

2) 狂犬病

白血病狂犬病可其会持续性的病原体以正当转移。白血病细胞内强调多种不同的具体复合物，最令人满意的狂犬病是能包含所有具体复合物可让复合物递呈细胞内（APC）定位并其会合理的致病需要的话。现代复合物异质性和其会的致病抑制作用相比较较弱，此时狂犬病可能更快地发挥效用。

为了让内皮细胞内产生的狂犬病是典型的个体化治疗法，但分离出这些狂犬病耗时很长，这给同种都是狂犬病的技术的发展留下了空间。既往动物模型显示目前的同种都是狂犬病的变差，有些甚至可能有害，而内皮狂犬病脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让内皮树突柱状细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病患者，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 病患者不止肉食动物且超过 50% 的病患者存活。

3) 防 CTLA-4 病原体

细胞内致癌 T 细胞内具体复合物 4（CTLA-4）是致病原位受体值得注意物，CTLA-4 为基础 APC 能抑制作用 T 细胞内功能，进而扩大病患者自身的病原体。伊匹防肿瘤可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 细胞内再生和增殖。临床精神科需要提防伊匹防肿瘤的副效用，最常用的不顺中都间体仅限于病症、结肠炎、中枢神经该系统副中都间体（如垂体机能升高、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹防肿瘤明显大大提高 III-IV 期病患者中都位 OS，28.5% 的病患者疾病赢取了控制。因此欧洲药品海关总署（EMA）于 2011 年审批伊匹防肿瘤用以 III 和 IV 期不能外科手术白血病病患者的治疗法。目前有数项动物模型仍在顺利完成，以研究者不同低剂量伊匹防肿瘤针对不同分阶段病患者的。

4) 防 PD-1 病原体

更进一步至幸存者细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制作用受体。长时长组织中都 PD-1 与其阴离子 PD-L1 为基础后很难抑制作用过度的致病需要的话，保持稳定致病耐受。白血病细胞内强调 PD-L1 很难抑制作用 T 细胞内再生和增殖，防 PD-1 病原体很难阻断这一效用。

相比伊匹防肿瘤，防 PD-1 病原体的副效用较少发生但致癌相当，主要的副效用仅限于病症、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能升高以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌中都间体。

2015 年 EMA 审批防 PD-1 病原体纳武防肿瘤和帕母防肿瘤用以治疗法不能外科手术的 IIIc 和 IV 期白血病，同年 FDA 审批联合技术的发展纳武防肿瘤和伊匹防肿瘤治疗法后半期白血病。研究者断定纳武防肿瘤明显大大提高 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后工程技术卓有成效了数项具体动物模型比较防 PD-1 病原体与防 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及防 PD-1 病原体用以可外科手术后半期白血病病患者的，目前试验仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 值得注意物

达 50% 的白血病病患者普遍存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。触发的苏氨酸还原酶 BRAF 通过触发丝裂原再生细胞内还原酶（MAPK）通路在细胞内增殖中都发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路北岸的酪氨酸还原酶。

研究者显示 BRAF 值得注意物威罗菲尼和达拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的病患者产生强烈的需要的话，但 6～8 月末后病患者会出现防药性和疾病进展，这种防药性大部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 凋亡（请注意绘出 2）。

联合技术的发展 BRAF 值得注意物和 MEK 值得注意物很难拉长 PFS 和 OS，减小中都间体叛将。常用的药剂副中都间体仅限于关节痛、劳累、病变、恶心和病症，BRAF 值得注意物还能诱发肤破坏，如皮疹、铽、过度角化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 值得注意物发生防药性的理论

一新除此以外治疗法

一新除此以外治疗法不仅能改善也就是说的病状，还能大大提高开刀外科手术叛将和局部控制叛将，其很难通过受控中都间体和术后组织学顺利完成评核，对一新除此以外治疗法不需要的话的病患者可以替换成更合适的执行。自愿性白血病的一新除此以外治疗法还处在现代阶段，以致病治疗法为主，仅限于介导、防 CTLA-4 病原体、防 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 值得注意物、T-VEC，具体动物模型仍在顺利完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用以治疗法后半期白血病。T-VEC 很难在细胞内中都复制并兴奋这些细胞内产生淋巴细胞内-巨噬细胞内集落兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）除此以外治疗法在后半期白血病的良好引起了国际上的关心，大家都在翘首期望 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试验观察到的不顺惨案导致影响病患者生活质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的评核。

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编辑： 汪宇慧